先天性听力损失是儿童中最常见的感觉障碍之一，超过一半的病例是由基因突变引起的。超过100个基因与综合征和非综合征性听力损失有关，包括常染色体显性基因座、常染色体隐性基因座、x连锁基因座和线粒体基因座。

在75%-80%的病例中，孩子出生时患有常染色体隐性遗传性非综合征性听力损失，而父母双方听力正常。常染色体隐性耳聋1A (DFNB1A)是非综合征性听力障碍的主要形式之一，它是由GJB2突变引起的，包括错义、无义、移码、插入和删除突变，这种突变在美国、许多欧洲国家、以色列、澳大利亚和一些亚洲国家尤为常见。

图片来源：https://doi.org/10.1007/s00018-023-04794-9

【资料图】

近日，来自复旦大学医学神经生物学国家重点实验室和脑科学教育部前沿中心的舒易来团队在Cellular and Molecular Life Sciences杂志上发表了题为“The pathogenesis of common Gjb2 mutations associated with human hereditary deafness in mice”的文章，该研究为了解DFNB1A相关遗传性耳聋的发病机制提供了理想的小鼠模型，并为研究这种疾病的治疗开辟了一条新的途径。

GJB2(缝隙连接蛋白β2)突变是人类非综合征性遗传性耳聋最常见的遗传原因，尤其是35delG和235delC突变。由于Gjb2突变在小鼠中的纯合子致死性，目前还没有完美的携带患者Gjb2突变的小鼠模型来模拟人类遗传性耳聋并揭示疾病的发病机制。

在本研究中，研究者通过先进的雄激素单倍体胚胎干细胞(AG-haESC)介导的半克隆技术，成功地构建了杂合子Gjb2+/35delG和Gjb2+/235delC突变小鼠，这些小鼠在出生后第28天表现出正常的听力。

利用增强型四倍体胚胎互补技术建立了纯合子突变小鼠模型Gjb235delG/35delG，表明GJB2在小鼠胎盘发育中起着不可或缺的作用。这些小鼠在P14，也就是听力开始后不久，表现出与人类患者类似的严重听力损失。机制分析表明，Gjb2 35delG干扰了耳蜗胞间缝隙连接通道的功能和形成，而不影响毛细胞的存活和功能。

Gjb2 35delG和235delC杂合子小鼠的世代

图片来源：https://doi.org/10.1007/s00018-023-04794-9

综上所述，本研究证实了GJB2在从胚胎到成人的耳蜗发育中的作用，从而为DFNB1A患者的治疗提供了一条途径，例如通过过表达GJB2或GJB6来恢复GJC，或者通过出生后基因组编辑而不是生殖细胞编辑来纠正突变的GJB2。这项研究中产生的小鼠模型将为研究在发育早期恢复Corti器官中GJC的治疗方法提供有价值的工具。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Qing Li et al. The pathogenesis of common Gjb2 mutations associated with human hereditary deafness in mice. Cell Mol Life Sci. 2023 May 13;80(6):148. doi: 10.1007/s00018-023-04794-9.